mRNA 백신 개발의 공로자

최근 C-19 대유행(pandemic)이란 비상 상황에서 미국 등에서 긴급 승인이 난 모더나(Moderna)와 화이저(Pfizer)의 mRNA 백신,

그 백신이 헝가리 여성 과학자 Karikó 박사와 그 공동연구자 Weissman 박사의 선구자적 연구의 결과란 것은 잘 알려진 사실이다. 다음 노벨화학상은 이 두 박사의 몫이 될 것 같다. 

대표적인 특허는 US 8,278,036와 US 8,748,089가 있다. the ‘036 patent는 청구범위가 정말 넓습니다. 이 특허를 한국에는 내지 않은 것은 다행입니다. ^^;; 

US 8,278,036   RNA containing modified nucleosides and methods of use thereof 

 [Claim 1]

“[a] method for inducing a mammalian cell to produce a protein of interest comprising: contacting said mammalian cell with in vitro-synthesized modified RNA encoding a protein of interest, wherein said in vitro-synthesized modified RNA comprises the modified nucleoside pseudouridine.” 

US 8,748,089 RNA containing modified nucleosides and methods of use thereof 

당시 대형 제약사는 mRNA 백신개발을 포기하였고 아무도 Karikó 와 Weissman의 연구결과물에 관심을 갖지 않았다. 

그러나 Karikó 와 Weissman의 공동 연구결과물에 대한 가능성을 한 눈에 알아 차린 것은 하버드 줄기세포 생화학자 Derrick Rossi 박사이다. 그의 공로 역시 잊어서는 안될 것이다. 

Derrick Rossi 박사는 비지니스적 감각도 뛰어나 Langer 박사와 함께 스타트업 모더나(Moderna)를 설립하였다. 

그 이후 세상은 mRNA 백신에 대한 관심이 달라졌다. 독일의 BioNTech 역시 뒤늦게 Karikó 박사의 연구 가치를 깨닫고 Karikó 박사를 선임부사장으로 영입하였으며, 대량생산을 위해 Pfizer와도 손을 잡았다.

스타트업 Moderna와 BioNTech, 그리고 거대 기업 Pfizer의 mRNA 개발의 역사에 얽힌 뒷이야기를 알고 싶다면 아래 글을 읽어보세요.

[STAT] The story of mRNA: How a once-dismissed idea became a leading technology in the Covid vaccine race. 

다음 글은 Moderna 및 BioNTech의 mRNA 백신의 기초가 되는 mRNA에 대한  Katalin Karikó와 Drew Weissman의 mRNA 특허에 대한 이야기 입니다.

이 기초개발은 미연방정부의 자금을 지원 받은 것이라 Bayh-Dole Act 조항의 적용을 받는다고 합니다. 따라서 모두 "미국 정부 실시 또는 라이선스 권한"조항이 포함되어 있으며, 미국에서는 실질적으로 미국에서 제조되어야 합니다. 아마 미정부 통제 요건하라면 우리나라와 같은 해외 CMO(위탁생산)는 가능하지 않을까 싶습니다.

자세한 내용은 아래...

Foundational mRNA patents are subject to the Bayh-Dole Act provisions

1) Government funding to Karikó and Weissman

2) U.S. patents filed by Karikó and Weissman

- Some of these patents include broad claims.

3) Other jurisdictions where Karikó and Weissman patents have been filed

4) Sublicenses to Moderna and BioNTech RNA

- Both licenses contain a “U.S. Government Rights” clause, stating that they are “expressly subject to all applicable United States government rights, including, but not limited to, any applicable requirement that products, which result from such intellectual property and are sold in the United States, must be substantially manufactured in the United States […]” This is an acknowledgement that at least some of the licensed patents are subject to Bayh-Dole rights.

※ 한국 특허 (한국에 출원된 특허는 COVID 19 mRNA 백신과 거리가 있다)

[세포 리프로그래밍을 위한 정제된 변형 ＲＮＡ를 포함하는 ＲＮＡ 제제 (RNA PREPARATIONS COMPRISING PURIFIED MODIFIED RNA FOR REPROGRAMMING CELLS)]

1) 한국 등록번호 10-1878502 B1 (2018.07.09) 

- 미국 10,006007의  패밀리 (펜실베니아 대학)

《청구항 19항》

하기의 단계를 포함하는, 분화된 상태 또는 표현형을 나타내는 인간 또는 그 밖의 포유동물의 체세포를 유도된 만능줄기세포(iPSC)로 리프로그래밍하는 방법:

분화된 상태 또는 표현형을 나타내는 인간 또는 그 밖의 포유동물 체세포에 시험관 내-합성된 변형 mRNA 분자를 포함하는 정제된 RNA 제제를 도입하는 단계로서,

여기서 상기 시험관 내-합성된 변형 mRNA 분자는:

(ⅰ) 비변형 유리딘 뉴클레오사이드의 적어도 일부를 대신하는 더 이상 변형되지 않은 유사유리딘(pseudouridine)(ψ) 또는 1-메틸유사유리딘(m1ψ)인, 변형 뉴클레오사이드 유사유리딘을 포함하고;

(ⅱ) 5' 캡(5' cap)를 포함하고;

(ⅲ) 3' 폴리(A) 테일(3' poly(A) tail)을 포함하고; 및

(ⅳ) OCT4, SOX2, KLF4 및 MYC 단백질을 포함하는 iPSC 유도 인자들을 인코딩하는 것이고;

상기 시험관 내-합성된 변형 mRNA 분자는, 선천적 면역 반응을 유도함으로써 세포에 면역원성(immunogenicity)이고 독성인 RNA 오염 분자를 제거하는 방법을 사용하여 정제되어,

상기 정제된 RNA 제제에는, 리프로그래밍된 세포의 생성 및 생존을 막기에 충분한 상기 체세포에서의 면역 반응을 활성화시킬 수 있는 RNA 오염 분자의 양이 없는, 정제된 RNA 제제를 도입하는 단계; 및

수 일 동안 상기 정제된 RNA 제제의 도입을 반복하는 단계로서, 상기 체세포는 iPSC로 리프로그래밍 되고, 상기 정제된 RNA 제제의 마지막 도입 후에, iPSC의 특징적인 마커의 형태 및 발현을 유지하는, 단계.

2) 한국 등록번호 10-2171849 B1 (2020.10.23)

- 502특허의 분할 

《청구항 1항 》

포유동물 세포가 하나 이상의 재조합 단백질을 발현하도록 유도하는 시험관 내(in vitro) 방법으로서, 상기 방법은,

a) 하나 이상의 시험관 내-합성된 mRNA 각각 - 시험관내-합성된 mRNA 각각은 재조합 단백질을 인코딩한다 - 을, HPLC; 중력 유동 액체 크로마토그래피; 및 RNase III 분해와 RNase III 분해 산물의 제거; 중 하나 이상을 포함하는 정제 공정으로 정제하고, 하나 이상의 정제된 mRNA 모두를 합하여 정제된 RNA 제제를 형성하는 단계로서,

이때 상기 정제는, 선천적 면역 반응을 유도하거나 상기 세포에서의 번역을 직접 또는 간접적으로 감소시킴으로써 세포에 대해 면역원성(immunogenic)이고 독성인 RNA 오염 분자 - 상기 RNA 오염분자는 dsRNA 분자를 포함한다 - 를 제거하는 것이어서, 그로 인해 상기 정제된 제제는 dsRNA가 없고 세포에 대해 면역원성이 아니고,

이때 상기 정제된 RNA 제제 중의 상기 시험관 내-합성된 mRNA 각각은 시험관내 전사에 의해 수득되고, 더 이상 변형되지 않는 유사유리딘(pseudouridine)(ψ), 1-메틸유사유리딘(m1ψ), 5-메틸유리딘(m5U), 5-메톡시유리딘(mo5U) 및 2-티오유리딘(s2U)으로 이루어진 군으로부터 선택된 변형된 뉴클레오사이드를 유리딘 대신 포함하는 것인, 단계; 및

b) 포유동물의 세포를 염증성 사이토카인의 생성없이 상기 정제된 RNA 제제와 수 일 동안 접촉시켜, 상기 포유동물의 세포가 생존하고 하나 이상의 재조합 단백질을 발현하는 단계;를 포함하는, 방법.

EOF.